Γενετικές παραλλαγές που προκαλούν ασθένειες κυνηγιού – Blog Biomedical Beat – Εθνικό Ινστιτούτο Γενικών Ιατρικών Επιστημών

„Σε το εργαστήριό μουέχουμε πάει γονίδιο κυνηγοί—αρχίζοντας με ορατό φαινότυπουςή χαρακτηριστικά, και αναζήτηση των υπεύθυνων γονιδίων», λέει Miriam Meisler, Ph.D., ο Myron Levine Distinguished University Professor στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου του Michigan στο Ann Arbor. Κατά τη διάρκεια της καριέρας της, η Δρ Meisler έχει εντοπίσει τις λειτουργίες πολλαπλών γονιδίων και έχει δείξει πώς γενετική παραλλαγέςή μεταλλάξειςμπορεί να επηρεάσει την ανθρώπινη υγεία.

Να γίνεις Επιστήμονας

Η Δρ Μέισλερ είχε έντονο ενδιαφέρον για την επιστήμη ως παιδί, το οποίο πιστώνει ότι «μεγάλωσε την εποχή του Sputnik» και έλαβε ενθάρρυνση από τον πατέρα της και εξαιρετικούς δασκάλους φυσικών επιστημών στο γυμνάσιο και το κολέγιο. Ωστόσο, όταν ξεκίνησε τις προπτυχιακές της σπουδές στο Antioch College στο Yellow Spring του Οχάιο, αποφάσισε να εξερευνήσει τις ανθρωπιστικές και κοινωνικές επιστήμες. Μετά από 2 χρόνια μαθημάτων κοινωνιολογίας και ανθρωπολογίας, επέστρεψε στη βιοϊατρική επιστήμη και, σε μια ανταλλαγή μαθητών, αντάλλαξε συμβολικά το λεξικό της με έναν κανόνα διαφάνειας – μια μηχανική συσκευή που χρησιμοποιήθηκε για υπολογισμούς που τελικά αντικαταστάθηκε από την ηλεκτρική αριθμομηχανή.

Η Δρ. Meisler ολοκλήρωσε το προπτυχιακό της έργο στο Queens College της Νέας Υόρκης, όπου ένας λέκτορας την ενέπνευσε να επικεντρωθεί στους ταχέως αναπτυσσόμενους τομείς της κύτταρο βιολογία και γενεσιολογία. Απέκτησε το διδακτορικό της. από το Πολιτειακό Πανεπιστήμιο του Οχάιο στο Κολόμπους που μελετά πώς τα γονίδια ρυθμίζονται από χημικές αλλαγές σε ιστόνες. Ο Δρ. Meisler πήρε στη συνέχεια μια μεταδιδακτορική θέση στο εργαστήριο του Kenneth Paigen, Ph.D., γενετιστή στο Roswell Park Memorial Institute (τώρα Roswell Park Comprehensive Cancer Center) στο Μπάφαλο της Νέας Υόρκης. Ο Δρ. Paigen χρησιμοποίησε ποντίκια στην έρευνα λόγω της ομοιότητας των γονιδίων τους με τον άνθρωπο γονιδίωμα και τη διαθεσιμότητα εργαλείων για τη σύνδεση συγκεκριμένων γονιδίων με τον ρόλο τους φισιολογία και υγεία.

«Εκείνη την εποχή, δεν είχαμε μια πλήρη λίστα ανθρώπινων γονιδίων όπως σήμερα. Αντίθετα, είχαμε ένα «μεγάλο μαύρο κουτί» με μερικά αναγνωρισμένα εξαρτήματα», λέει ο Δρ Μέισλερ. «Γοητεύτηκα με ποντίκια που είχαν μη φυσιολογικούς φαινοτύπους που μπορούσαν να εντοπιστούν απευθείας σε συγκεκριμένα γονίδια. Έδωσαν έναν τρόπο σε αυτό το μαύρο κουτί». Συνέχισε με αυτή την προσέγγιση, ερευνώντας γονίδια χρησιμοποιώντας ποντίκια ως ερευνητικούς οργανισμούςόταν ξεκίνησε την ανεξάρτητη ερευνητική της καριέρα ως μέλος ΔΕΠ στο Κρατικό Πανεπιστήμιο της Νέας Υόρκης στο Μπάφαλο και αργότερα στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου του Μίσιγκαν.

Από τον Φαινότυπο στη Θεραπεία

Ένα σημαντικό επίτευγμα του εργαστηρίου του Dr. Meisler ήταν η σύνδεση α παραλλαγή σε ένα γονίδιο που ονομάζεται SCN8A σε έναν φαινότυπο ποντικιού το 1995. Όπως πολλές από τις ανακαλύψεις του Δρ. Meisler, αυτή ξεκίνησε μελετώντας ποντίκια με συγκεκριμένα χαρακτηριστικά – σε αυτήν την περίπτωση, ποντίκια που παρέλυσαν σε ηλικία 2 εβδομάδων και πέθαναν μια εβδομάδα αργότερα – και στη συνέχεια προσδιορίζοντας ποιο γονίδιο ήταν υπεύθυνος.

Μέσα από σχολαστική δουλειά, το εργαστήριο του Δρ. Meisler χαρακτήρισε το γονίδιο SCN8A. Η γενετική του αλληλουχία κωδικοποιεί ένα νάτριο πρωτεΐνη καναλιού— μια δομή στο κύτταρο μεμβράνες εκείνο το νάτριο ιόντων ταξιδεύετε για να στείλετε σήματα. Ο Δρ Meisler βρήκε ότι ένα συγκεκριμένο ποντίκι SCN8A παραλλαγή γενετικής αλληλουχίας διέκοψε τη λειτουργία του διαύλου νατρίου. Εξέτασε την εργασία άλλων επιστημόνων και βρήκε τρεις επιπλέον γραμμές ποντικιού με διαφορετικές παραλλαγές SCN8A που οδήγησαν σε νευρολογικές διαταραχές που κυμαίνονται από ήπιο τρόμο έως ακούσιες μυϊκές κινήσεις έως πλήρη παράλυση.

Στη συνέχεια, ο Δρ Μάισλερ άρχισε να εξετάζει άτομα με παρόμοια νευρολογικά συμπτώματα για να δει αν SCN8A παραλλαγές αλληλουχίας συσχετίστηκαν με ασθένεια στους ανθρώπους. Αν και έψαξε πολύ, βρήκε μόνο μια οικογένεια με ένα SCN8A παραλλαγή το 2006. Μετά το 2012, ένα τηλεφώνημα από Michael Hammer, Ph.D., ένας γενετιστής στο Πανεπιστήμιο της Αριζόνα στο Tucson, άλλαξε τα πάντα. Η κόρη του Δρ. Hammer, Shay, παρουσίασε επιληπτικές κρίσεις και άλλα νευρολογικά συμπτώματα και η αλληλουχία του γονιδιώματος έδειξε ότι είχε μια παραλλαγή SCN8A που διέφερε από εκείνα που είχε μελετήσει προηγουμένως ο Δρ Μέισλερ. Όταν ρώτησε τη Δρ Μέισλερ αν θα βοηθούσε στη διερεύνηση της παραλλαγής, εκείνη απάντησε: «Περίμενα αυτή την κλήση για σχεδόν 20 χρόνια!»

Ο Δρ. Meisler παρουσίασε τον πρόσφατα εντοπισμένο SCN8A παραλλαγή σε ποντίκια και παρατήρησε ότι, όπως ο ανθρώπινος φαινότυπος, εμφάνισαν επίσης επιληπτικές κρίσεις. Η διακύμανση της αλληλουχίας προκάλεσε τα κανάλια νατρίου να είναι υπερδραστήρια, οδηγώντας στη συνειδητοποίηση ότι οι παραλλαγές στο SCN8A γονίδιο που οδηγεί σε υπερβολική δραστηριότητα καναλιού θα μπορούσε να προκαλέσει ασθένεια. Από το 2022, περισσότερα από 600 άτομα με διακύμανση SCN8A έχουν εντοπιστεί, σύμφωνα με τον Δρ. Meisler. Αυτά τα άτομα παρουσιάζουν σοβαρή πρώιμη έναρξη επιληψία που δεν ανταποκρίνεται καλά στα τυπικά φάρμακα. Το εργαστήριο του Dr. Meisler εργάζεται τώρα για να αναπτύξει μια θεραπεία για αυτούς τους ασθενείς που χρησιμοποιούν CRISPR γονιδιακή θεραπείαμια ισχυρή προσέγγιση στη γονιδιακή θεραπεία με πρόσφατες επιτυχίες σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρική αναιμία και άλλες σπάνιες κληρονομικές διαταραχές.

Χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση παρόμοια με τη δουλειά της με το SCN8A γονίδιο, ο Δρ. Meisler εντόπισε παραλλαγές στο ποντίκι ΣΧΗΜΑ 4 γονίδιο. Αυτή η ανακάλυψη επέτρεψε στους ερευνητές να διαγνώσουν γενετικά ανθρώπινες διαταραχές, συμπεριλαμβανομένου ενός τύπου Νόσος Charcot-Marie-Toothκαι το εργαστήριο του Dr. Meisler εργάζεται για την ανάπτυξη θεραπειών για αυτά ΣΧΗΜΑ 4 διαταραχές. Ένα άλλο υψηλό σημείο ήταν η ταυτοποίηση των πρώτων παραλλαγών που σχετίζονται με την επιληψία στο γονίδιο του διαύλου νατρίου SCN1Aαναγνωρίζεται πλέον ως σημαντικός παράγοντας για τη γενετική επιληψία.

Η Δρ. Meisler χαιρετίζει την αφοσιωμένη ομάδα μεταπτυχιακών φοιτητών, μεταδιδακτορικών υποτρόφων και ανώτερων ερευνητών που έχουν εργαστεί μαζί της σε αυτά τα έργα για πολλά χρόνια, καθώς και τη συνεχή υποστήριξη από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας που κατέστησαν δυνατή τη δουλειά τους. «Στη διάρκεια της ζωής μου, προοδεύαμε από το ότι δεν γνωρίζαμε τη δομή του DNA στη γνώση ολόκληρης της αλληλουχίας του ανθρώπινου γονιδιώματος, με την ανάπτυξη ισχυρών εργαλείων για την κατανόηση της γονιδιακής λειτουργίας και την παρέμβαση σε γενετικές ασθένειες», συλλογίστηκε. «Ήταν ένα συναρπαστικό προνόμιο να συμμετέχω στη γενετική έρευνα κατά τη διάρκεια αυτής της καταπληκτικής εποχής».

Η έρευνα του Δρ. Meisler υποστηρίζεται από την επιχορήγηση NIGMS R01GM024872 και Εθνικό Ινστιτούτο Νευρολογικών Διαταραχών και Εγκεφαλικού χορήγηση R01NS034509.